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Nov 18, 2023

Atlas do transcriptoma espacial revela microestrutura pulmonar

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 879 (2023) Citar este artigo 144 Acessos 2 Detalhes das métricas altmétricas Caracterizando a resposta do hospedeiro ao coronavírus da síndrome respiratória aguda grave

Biologia das Comunicações, volume 6, número do artigo: 879 (2023) Citar este artigo

144 acessos

2 Altmétrico

Detalhes das métricas

A caracterização da resposta do hospedeiro ao coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em nível molecular é necessária para compreender a patogênese viral e identificar biomarcadores clinicamente relevantes. No entanto, em humanos, a resposta pulmonar do hospedeiro durante o início da doença permanece pouco compreendida. Aqui, utilizamos um atlas de transcriptoma espacial para identificar assinaturas genéticas específicas da microestrutura pulmonar COVID-19 durante a fase aguda da infecção pulmonar em macacos cynomolgus. A resposta imune inata à morte celular induzida por vírus foi principalmente ativa nas regiões alveolares envolvendo infiltração de macrófagos ativados. As regiões vasculares inflamadas exibiram uma regulação positiva proeminente do interferon e dos genes da via do complemento que medeiam a atividade antiviral e a resposta ao dano tecidual. Além disso, genes biomarcadores conhecidos foram significativamente expressos em microestruturas específicas, e alguns deles foram expressos universalmente em todas as microestruturas. Estas descobertas sublinham a importância de identificar os principais impulsionadores da progressão da doença e biomarcadores clinicamente aplicáveis, concentrando-se nas microestruturas pulmonares que aparecem durante a infecção por SARS-CoV-2.

O vírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), o vírus que causa a doença coronavírus 2019 (COVID-19), alimentou uma pandemia global durante os últimos anos1,2. Embora o desenvolvimento de vacinas eficazes tenha reduzido a ameaça da COVID-19 às regiões endémicas, o surgimento de novas variantes e a possibilidade de reinfecção em pacientes recuperados continuam a representar uma ameaça para a saúde pública. O espectro da doença da COVID-19 varia desde infecção assintomática até síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que é frequentemente acompanhada por desregulação imunológica e uma “tempestade de citocinas”3. Em particular, os pacientes com SDRA apresentam dano alveolar difuso, que resulta em edema pulmonar e insuficiência respiratória. Os casos graves também apresentam endotelialite vascular e trombose4. Além disso, os pacientes com infecção por SARS-CoV-2 podem apresentar uma progressão complexa da doença, com padrões variados de alterações patológicas nos tecidos epiteliais e vasculares, ocorrendo ocasionalmente como um padrão único ou ambos os padrões simultaneamente5. Portanto, uma avaliação histopatológica abrangente é necessária para compreender e controlar completamente esta doença.

A definição de uma resposta do hospedeiro ao SARS-CoV-2 em nível molecular é necessária para compreender a patogênese viral e identificar biomarcadores clínicos. Utilizando sequenciamento de RNA unicelular ou em massa, é possível prever o prognóstico em pacientes leves e graves e rastrear indivíduos com alto risco de infecção6,7. No entanto, estes resultados foram obtidos através de esfregaços nasais e testes de amostras de sangue; portanto, não está claro se o dano tecidual induzido por vírus – o alvo do tratamento clínico – é refletido com precisão usando tais métodos. Notavelmente, avanços recentes na transcriptômica espacial permitiram estudos sobre a resposta do hospedeiro a um vírus na resolução unicelular sem perder informações topológicas. O transcriptoma espacialmente resolvido de pulmões humanos infectados com SARS-CoV-2 revelou que o vírus infecta células epiteliais alveolares e induz hiperinflamação localizada no local da infecção8,9. Num estudo anterior, foi identificada heterogeneidade intrapulmonar da resposta do hospedeiro à infecção por SARS-CoV-2 em humanos, particularmente no que diz respeito à resposta do interferão, que depende da distribuição do vírus10. Além disso, foram identificadas respostas específicas do tipo de tecido ao SARS-CoV-2, com expressão proeminente de genes associados à ativação de macrófagos, vias de citocinas e ativação de complemento em alvéolos, grandes vias aéreas e vasos sanguíneos, respectivamente11.

Tentativas anteriores de elucidar a patogênese viral usando análise do transcriptoma espacial foram feitas com amostras de pacientes falecidos, que sucumbiram à infecção grave. No entanto, como as amostras de autópsia são obtidas na fase terminal da doença, a compreensão do mecanismo de progressão da doença nas fases iniciais da infecção é limitada. Além disso, como a infecção por SARS-CoV-2 tem muitos factores de confusão, incluindo imunidade pré-existente do hospedeiro12,13, é necessária cautela na interpretação dos resultados dos estudos clínicos. Os primatas não humanos (NHPs), que são filogeneticamente os animais mais próximos dos humanos, são amplamente utilizados como modelos animais para avaliar a eficácia de vacinas candidatas contra o SARS-CoV-2 ou identificar a patogenicidade de variantes emergentes preocupantes. Tais modelos são essenciais para apoiar a investigação em pacientes humanos, porque não só podem estabelecer a rota e a quantidade de infecção pelo vírus, mas também proporcionar uma oportunidade para amostragem longitudinal de acordo com o objectivo da investigação. Portanto, são necessários estudos de transcriptoma espacial utilizando um modelo sofisticado de NHP para compreender melhor o mecanismo subjacente da infecção por SARS-CoV-2.